انتمى الدكتور محمد مرسي للإخوان المسلمين فكرًا عام 1977 وتنظيميًا أواخر عام 1979 وعمل عضوًا بالقسم السياسي بالجماعة منذ نشأته عام 1992. ترشح لانتخابات مجلس الشعب 1995، وانتخابات 2000 ونجح فيها وانتخب عضوًا بمجلس الشعب المصري عن جماعة الإخوان وشغل موقع المتحدث الرسمي باسم الكتلة البرلمانية للإخوان. وفى انتخابات مجلس الشعب 2005 حصل على أعلى الأصوات وبفارق كبير عن أقرب منافسيه ولكن تم إجراء جولة إعادة أعلن بعدها فوز منافسه. كان من أنشط أعضاء مجلس الشعب وصاحب أشهر استجواب في مجلس الشعب عن حادثة قطار الصعيد، وأدان الحكومة وخرجت الصحف الحكومية في اليوم التالي تشيد باستجوابه. وقد اختير د. مرسي عضوًا بلجنة مقاومة الصهيونية بمحافظة الشرقية، كما اختير عضوًا بالمؤتمر الدولي للأحزاب والقوى السياسية والنقابات المهنية، وهو عضو مؤسس باللجنة المصرية لمقاومة المشروع الصهيوني. شارك في تأسيس الجبهة الوطنية للتغيير مع د. عزيز صدقي عام 2004.

كما شارك في تأسيس الجمعية الوطنية للتغيير مع د. محمد البرادعي عام 2010، كما شارك في تأسيس التحالف الديمقراطي من أجل مصر والذي ضم 40 حزبًا وتيارًا سياسيًا 2011، انتخبه مجلس شورى الإخوان في 30 أبريل 2011 رئيسًا لحزب الحرية والعدالة الذي أنشأته الجماعة بجانب انتخاب عصام العريان نائبًا له ومحمد سعد الكتاتني أمينًا عامًّا للحزب .