بسبب مواقفه الرافضة باستمرار للممارسات الظالمة للنظام المخلوع تعرض الدكتور محمد مرسي للاعتقال مرات عديدة، فبعد تزوير انتخابات 2005م كان الدكتور محمد مرسي في مقدمة المظاهرات الداعمة للقضاة المطالبين باستقلالهم والرافضين لتحويل بعضهم للجنة الصلاحية عقابًا على مواقفهم، فاعتقل في صبيحة يوم 18 مايو 2006م مع 500 من أعضاء الإخوان من أمام محكمة شمال القاهرة، ومجمع محاكم الجلاء بوسط القاهرة ليقضي 7 أشهر خلف القضبان.

كما اعتقل صباح يوم جمعة الغضب 28 يناير 2011م أثناء ثورة 25 يناير ضمن عدد كبير من قيادات الإخوان على مستوى المحافظات؛ لمنعهم من المشاركة في جمعة الغضب، وبعد فتح السجون وهروب المساجين، رفض مرسي ترك السجن، واتصل بالقنوات الفضائية ووكالات الأنباء يطالب الجهات القضائية بالانتقال لمقرِّ السجن والتحقق من موقفهم القانوني وأسباب اعتقالهم، قبل أن يغادر السجن؛ لعدم وصول أي جهة قضائية إليهم.

وتعدى الظلم الذي تعرض له الدكتور محمد مرسي إلى عائلته؛ حيث تمَّ اعتقال نجله الدكتور أحمد عند إعلان والده الترشيح لمجلس الشعب عام 2000م واعتقل 3 مرات ووالده نائب بالمجلس، ولم تتوقف بعد انتهاء الدورة البرلمانية.

انتخب عام 2000م عضوًا بمجلس الشعب المصري عن جماعة الإخوان وشغل موقع رئيس الكتلة البرلمانية للإخوان، وفي آخر انتخابات لمجلس الشعب 2005م حصل على أعلى الأصوات وبفارق كبير عن أقرب منافسيه، ولكن وتحت مظلة التزوير تمَّ إجراء جولة إعادة أعلن بعدها فوز منافسه.

كان من أنشط أعضاء مجلس الشعب، وصاحب أشهر استجواب في مجلس الشعب عن حادثة قطار الصعيد، الذي أدان الحكومة وخرجت الصحف الحكومية في اليوم التالي تشيد باستجوابه، وقد تم اختياره عالميًّا كأفضل برلماني 2000 – 2005م من خلال أدائه البرلماني.

وبعد تميزه الكبير في العمل السياسي في سنوات البرلمان الخمس التي شارك بها اختاره مجلس الشورى العام للإخوان المسلمين ليكون عضوًا بمكتب إرشاد الجماعة، وبعد الثورة انتخبه مجلس شورى الإخوان رئيسًا لحزب الحرية والعدالة الذي أنشأته الجماعة.